Browsing by Author "Villalobos Labra, Roberto Esteban"

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    Akt/mTOR Role in Human Foetoplacental Vascular Insulin Resistance in Diseases of Pregnancy
    (2017) Villalobos Labra, Roberto Esteban; Silva L; Subiabre Morales, Mario Enrique; Araos J; Salsoso Rodríguez, M. Rocío; Fuenzalida Saavedra, Bárbara; Sáez, Tamara; Toledo F; Leiva Mendoza, Andrea Alejandra; Sobrevía Luarte, Luis Alberto; Gonzalez, M.; Quezada, C.; Pardo, F.; Chiarello, Di
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    Docohexaenoic acid improves the reduced umbilical vein relaxation observed in the offspring of pregnancies with maternal obesity
    (2017) Farías Jofré, Marcelo Enrique; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Solari Gajardo, Sandra; Aguirre Polanco, Carolina; Samith Catalán, Bárbara Patricia; Rojas Vidal, María José
    Background and objectives: Maternal obesity (MO) is associated with increased risk of long term metabolic risk in the offspring (REF), probably involving mechanisms such as early programming of insulin resistance in fetal and neonatal tissues. On the other hand, exposure to the polyunsaturated acid Docohexaenoic acid (DHA) has been related with increased insulin response in multiple cell types. The aims of our study were to evaluate the in vitro effect of DHA on vascular response of umbilical vein to insulin, and the role of the intracellular inhibitory phosphorylation of the insulin receptor substrate-1. Methods: Umbilical cords from normal and MO pregnant woman attending to obstetrics service at the Clinical Hospital of Pontificia Universidad Catolica de Chile were obtained after informed consent. Isolated rings of umbilical vein were used to evaluate vasodilatation capacity by wire-myography, in absence or presence of insulin (10-10 to 10-6 uM, 0-20 min) and DHA (100 uM, 12 h). Primary cultures of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were used to evaluated phosphorylated and total protein levels of IRS-1 in cells exposed or not to insulin (1 nM, 30 min), in absence or presence of DHA (100 uM, 12 h). 308 Ann Nutr Metab 2017;71(suppl 2):1–1433 Oral Abstracts Results: Insulin produces a significant vasodilation (20%) in umbilical vein rings from normal pregnancies, an effect that was absent in MO-derived umbilical rings. This vasodilator effect of insulin was recovered in umbilical vein rings from MO pregnancies pre-incubated with DHA. In addition, HUVEC from MO pregnancies showed increased levels of IRS-1 phosphorylated in serine307, compared with normal cells, a difference that was reduced by DHA, even in presence of insulin. Conclusions: In vitro addition of DHA recovers the reduced vascular response to insulin in umbilical vein from MO pregnancies, involving a reduction of the inhibitory phosphorylation of IRS in serine307.
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    Endothelial dysfunction and reduced insulin response in umbilical vein from the offspring of maternal obesity pregnancies
    (2016) Villalobos Labra, Roberto Esteban; Pizarro, Carolina; Westermeier Lafuente, Francisco David; Sáez Pedraza, Pablo José; Sobrevía Luarte, Luis Alberto; Farías Jofré, Marcelo Enrique
    INTRODUCTION: Maternal obesity (MO) has been recognized as a risk factor for maternal and fetal complications, including offspring´s insulin resistance (IR) later in life. We evaluated the effect of MO in endothelial cells function and umbilical vein vasodilatation in response to insulin. METHODS: Primary cultures of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and rings were isolated from normal (HUVEC-N) or MO (HUVEC-OB) pregnancies attending to Pontificia Universidad Católica de Chile Hospital. Total and/or phosphorylated level of IRS-1, Akt, MAPK and eNOS, were measured by western blot in protein extracts of cells exposed to insulin (1 nM, 30 min). Wire myography was used to evaluate functional effect of insulin in umbilical vein rings. Cellular nitric oxide (NO) availability was measured using the fluorescent probe diaminofluorescein (DAF). Values are Mean±S.E.M. RESULTS: MO was associated with inhibition of IRS-1 and reduced phosphorylation of Akt (2,24±0,06 vs 6,85±0,12; p<0,01) and MAPK (4,13±0,65 vs 13,12±1,67; p<0,01) in response to insulin, in HUVEC. We found that total eNOS and the activating phosphorylation on Ser1177 was reduced (0,98±0,03 vs 5,45±0,85; p<0,01) in HUVEC-OB compared to HUVEC-N. Conversely, the inhibitory phosphorylation on Thr495 was increased (1,88±0,08 vs 1,51±0,14; p<0,01) in HUVEC-OB. Also, HUVEC-N exposed to insulin (1nM) showed increased levels of NO at 5, 15 and 30 min of incubation, an effect blocked by the inhibitor of NOS L-NAME. In contrast, insulin did not increase NO production in HUVECOB. Finally, vein rings from MO showed abolished relaxation in response to insulin, meanwhile rings from normal pregnancies showed a 20% of insulin dilator effect, which was blocked by L-NAME. CONCLUSIONS: We have shown evidence that MO promotes less vasodilation of umbilical vein in response to insulin, due to an inhibitory state of insulin signaling and eNOS activation, with the consequent absence of insulin-dependent NO production by HUVEC affected by MO.
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    Extracellular vesicles in obesity and diabetes mellitus
    (2018) Pardo, Fabián Nicolás; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Sobrevia, B.; Toledo, Fernando; Sobrevía Luarte, Luis Alberto
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    Fetoplacental endothelial dysfunction in maternal hypercholesterolemia and obesity in pregnancy
    (2014) Pardo, F.; Silva Lagos, Luis Alfredo; Salsoso Rodríguez, M. Rocío; Saez, T.; Farías Jofré, Marcelo Enrique; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Leiva Mendoza, Andrea Alejandra; Sanhueza, C.; Sobrevía Luarte, Luis Alberto
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    Insulin Reverses D-Glucose-Increased Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species Generation in Human Umbilical Vein Endothelial Cells
    (2015) Gonzalez, M.; Rojas, S.; Avila. P.; Cabrera, L.; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Palma, C.; Aguayo, C.; Pena, E.; Salsoso Rodríguez, M. Rocío; Leiva Mendoza, Andrea Alejandra; Sobrevía Luarte, Luis Alberto; Gallardo, V.; Guzman-Gutierrez, E.; Saez, T.; Sanhueza, C.; Pardo, F.
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    Maternal obesity and neonatal insulin resistance in the origin of metabolic syndrome in childhood
    (2013) Farías Jofré, Marcelo Enrique; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Sáez Pedraza, Pablo José; Westermeier Lafuente, Francisco David; Poblete Lizana, José Andrés; Kusanovic, Juan Pedro; Mardones S., Francisco; Sobrevía Luarte, Luis Alberto
    Obesity during pregnancy has been recognized as an independent risk factor for maternal and fetal complications, including congenital anomalies, gestational diabetes mellitus, gestational hypertension and preeclampsia, caesarean delivery, macrosomia (birth weight > 4000 g), increased neonatal adiposity and hyperinsulinemia. In addition to perinatal complications associated to maternal obesity, rising epidemiological evidence has suggested the intrauterine programming of whole body insulin resistance (IR) in the offspring of obese pregnant woman, evaluated both at early neonatal stage and at young adulthood. Our cohort data showed association among elevated neonatal anthropometry measurements (birth weight and height) and increased levels of waist circumpherence and blood pressure in childohood, two components of the metabolic syndrome (MetS). In the other hand, the homeostasis model assesment index of insulin resistance (HOMA-IR) was correlated to the number of MetS components in this population. In order to describe potential mechanisms of relationship between maternal obesity and future development of MetS, we have evaluated modulators of neonatal insulin signaling pathway in human and animal models of maternal obesity. We have found increased levels of neonatal insulin secretion (serum C-peptide) and sub-clinical markers of cellular insulin resistance and endoplasmic reticulum stress (ER-stress) in offsprings of women with maternal weight excess. The ER stress response has been related to IR and diabetes mellitus development in multiple models of obesity. Thus, a mechanistic link could be proposed between maternal obesity, ER stress and IR in fetal tissues as part of the physiopathology route that connects abnormal intrauterine nutrition with elevated risk of MetS in childhood.
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    Modulation of endothelial cell migration by ER stress and insulin resistance: A role during maternal obesity?
    (2014) Saez, P.; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Westermeier, F.; Sobrevía Luarte, Luis Alberto; Farías Jofré, Marcelo Enrique
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    Modulation of Intracellular pH in Human Ovarian Cancer
    (2016) Sanhueza, C.; Araos, J.; Naranjo, L.; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Westermeier, F.; Salomon, C.; Beltran, A.; Ramirez, M.; Gutierrez, J.; Pardo, F.; Leiva, A.; Sobrevía Luarte, Luis Alberto
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    Molecular implications of adenosine in obesity
    (2017) Pardo, F.; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Chiarello, D.; Salsoso Rodríguez, M. Rocío; Toledo, F.; Gutierrez, J.; Leiva Mendoza, Andrea Alejandra; Sobrevía Luarte, Luis Alberto
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    Neonates from women with pregestational maternal obesity show reduced umbilical vein endothelial response to insulin
    (2019) Villalobos Labra, Roberto Esteban; Westermeier, F.; Pizarro, C.; Sáez Pedraza, Pablo José; Pardo, F.; Kusanovic, Juan Pedro; Mardones, Francisco; Poblete L., José A.; Sobrevía Luarte, Luis Alberto; Farías Jofré, Marcelo Enrique; Toledo, F.
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    Nitric Oxide is a Central Common Metabolite in Vascular Dysfunction Associated with Diseases of Human Pregnancy
    (2016) Leiva Mendoza, Andrea Alejandra; Fuenzalida Saavedra, Bárbara; Barros Lamus, Eric Raúl; Sobrevia, B.; Salsoso Rodríguez, M. Rocío; Saez, T.; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Silva Lagos, Luis Alfredo; Chiarello, I.; Toledo, F.; Gutierrez, J.; Sanhueza, C.; Pardo, F.; Sobrevía Luarte, Luis Alberto
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    Pre-pregnancy maternal obesity associates with endoplasmic reticulum stress in human umbilical vein endothelium
    (2018) Villalobos Labra, Roberto Esteban; Saez, P.; Subiabre Morales, Mario Enrique; Silva, L.; Toledo, F.; Westermeier, F.; Pardo, F.; Farías Jofré, Marcelo Enrique; Sobrevía Luarte, Luis Alberto
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    Reduced docosahexaenoic acid content in neonatal erythrocytes from obese mothers
    (2017) Samith Catalán, Bárbara Patricia; Farías Jofré, Marcelo Enrique; Villalobos Labra, Roberto Esteban; Solari Gajardo, Sandra; Aguirre Polanco, Carolina; Rojas Reyes, María José
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    Role of endoplasmic reticulum stress on the insulin response in the fetoplacental vasculature from pregestational maternal obesity.
    (2019) Villalobos Labra, Roberto Esteban; Sobrevía Luarte, Luis Alberto; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.La prevalencia de mujeres con obesidad en Chile ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, alcanzando un 38,4% de las mujeres mayores de 18 años en el año 2017. La obesidad en el embarazo es un factor de riesgo independiente tanto para la madre como para el feto, quienes presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional, preeclampsia, anomalías congénitas, macrosomía y mortalidad materna o fetal. Además, se ha demostrado que los efectos adversos inducidos por la obesidad durante el embarazo sobre el feto perduran durante toda su vida. Estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna pre-gestacional (PGMO) es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción endothelial en neonatos y adolescentes, las cuales son condiciones fisiopatológicas consideradas como los primeros estados que conducen al desarrollo de síndrome metabólico y complicaciones cardiovasculares. En cuanto a los mecanismos involucrados, se ha mostrado que la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina presentes en obesidad están estrechamente asociadas con estrés del retículo endoplásmico (RE). Por otro lado, estudios sugieren que PGMO induce disfunción endotelial y resistencia a la insulina en vasculatura fetoplacentaria. Sin embargo, se desconoce si el estrés de RE está presente en el endotelio fetoplacentario de embarazos PGMO y si está involucrado en la disfunción endotelial y la alterada respuesta a la insulina. Así, la hipótesis de este estudio propone que "la obesidad materna pre-gestacional genera una menor respuesta a la insulina en la vasculatura fetoplacentaria humana debido a una disfunción endotelial asociada al estrés del retículo endoplásmico". En esta tesis se desmostró que PGMO se asoció con disfunción endotelial y resistencia a la insulina en venas umbilicales, la cuales no mostraron vasodilatación en respuesta a CGRP o insulina. La menor respuesta vascular se asoció con una producción reducida de óxido nítrico (NO) debido a una menor activación de la sintasa del NO endotelial (eNOS) en las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs). Además, la insulina no activó la vía de señalización metabólica post-IR, eNOS y no aumentó la producción de NO en respuesta a la insulina en estas células. Los resultados muestran que el transporte de L-arginina estaba aumentado, sugiriendo un mecanismo compensatorio que parece no ser suficiente para recuperar la producción de NO. Por otro lado, PGMO se asoció con un aumento de la actividad de UPR en HUVECs. Se encontró un aumento en la actividad de las vías de señalización asociados a PERK e IRE1α, así como de la translocación de ATF6 al núcleo. La reducción del estrés de ER mediante TUDCA (100 μM) redujo la actividad de las tres vías de la UPR y generó una reducción del transporte de L-arginina, un aumento de la actividad eNOS basal e inducida por insulina, de la producción de NO, y sensibilizó la activación de la vía de señalización de insulina en respuesta a insulina. Así, el estrés del RE asociado a PGMO se asoció con la disfunción endotelial y la desensibilización a la insulina presentadas por HUVECs. Por otro lado, las alteraciones observadas en HUVECs PGMO fueron reproducidas en HUVECs de embarazos PGMN al inducir ER stress con tunicamicina (5 μ). Finalmente, el aumento de la expresión de TRB3 inducida por PERK, una pseudoquinasa que inhibe Akt, no parece estar involucrado en la menor respuesta de insulina presentada por las HUVECs de embarazos de madres con PGMO. Sin embargo, el aumento en la actividad de IRE1α y la consiguiente activación de JNK generó inhibición de IRS1, reducción de Akt, activación de eNOS y producción de NO en respuesta a la insulina. Por lo tanto, la vía IRE1α/JNK/IRS1 se propone como un probable mecanismo en el deterioro de la vía de señalización de insulina producida por el estrés de RE en las HUVEC de embarazos PGMO. Así, este estudio plantea que PGMO produce disfunción endotelial y desensibilización a la insulina en el endotelio de la vena umbilical a través de la generación de estrés de RE.